20 Dinge, die die Wissenschaft im letzten Jahrzehnt über Langlebigkeit gelernt hat

Die Frage, wie lange ein menschliches Leben dauern kann – und wie viel von dieser Obergrenze festgelegt oder veränderbar ist – hat Wissenschaftler seit Jahrhunderten beschäftigt. Was sich im letzten Jahrzehnt geändert hat, ist das Tempo der Entdeckung. Fortschritte in der Genomik, Epigenetik und Mikrobiom-Wissenschaft haben es Forschern ermöglicht, von allgemeinen Beobachtungen über alternde Bevölkerungen zu granularen Erklärungen auf molekularer Ebene zu gelangen, warum Körper sich verschlechtern und warum einige Individuen diesen Prozess zu verlangsamen scheinen.

Das Gebiet der Gerowissenschaft, das das Altern selbst als biologischen Prozess behandelt, der untersucht und potenziell verändert werden kann, hat ernsthafte institutionelle Unterstützung gewonnen. Langlebigkeitsforschung ist nicht mehr eine Randerscheinung. Große Universitäten, private Stiftungen und Pharmaunternehmen haben stark investiert, um die zellulären und systemischen Mechanismen des Alterns zu verstehen, nicht nur um die Lebensspanne zu verlängern, sondern um die Gesundheitsspanne zu verlängern – die Anzahl der Jahre, die eine Person in guter Gesundheit lebt.

Mehrere Ansätze haben sich als besonders produktiv herausgestellt. Die Entdeckung, dass seneszente Zellen – alte, beschädigte Zellen, die aufhören sich zu teilen, aber nicht sterben – sich in alternden Geweben ansammeln und Entzündungen auslösen, hat eine völlig neue Forschungsrichtung eröffnet. Die Rolle des Darmmikrobioms in der Immunfunktion, Kognition und Stoffwechselgesundheit ist gleichzeitig klarer und komplexer geworden. Epigenetische Uhren, die das biologische Alter statt des chronologischen Alters messen, haben Forschern ein neues Werkzeug gegeben, um zu verfolgen, wie Lebensstilfaktoren das Tempo des Alterns auf zellulärer Ebene beeinflussen.

Schlaf, der einst als passiver Zustand behandelt wurde, wird jetzt als einer der aktivsten und entscheidendsten Prozesse für die Gehirngesundheit und Langlebigkeit verstanden. Die Bedeutung der Muskelmasse – nicht nur der kardiovaskulären Fitness – wurde als zentrale Säule des gesunden Alterns neu definiert. Und die Beziehung zwischen chronischer niedriggradiger Entzündung und fast jeder größeren altersbedingten Krankheit wurde präziser als je zuvor quantifiziert.

Dies ist kein Gebiet, das durch einfache Antworten oder unkomplizierte Vorschriften definiert ist. Vieles von dem, was gelernt wurde, wirft ebenso viele Fragen auf, wie es löst. Aber die Akkumulation von Erkenntnissen in den letzten zehn Jahren stellt die umfassendste Verschiebung im wissenschaftlichen Denken über das Altern in Generationen dar. Was folgt, ist eine Aufschlüsselung von 20 der bedeutendsten Dinge, die Forscher gelernt haben.

Credit:  Sangharsh Lohakare / Pexels 

Für den größten Teil der Menschheitsgeschichte bedeutete Alter eine Sache: wie viele Jahre seit deiner Geburt vergangen sind. Forscher haben jetzt Werkzeuge, um etwas Präziseres und Vorhersagenderes zu messen – das biologische Alter, das den tatsächlichen Zustand deiner Zellen und Gewebe widerspiegelt, anstatt wie lange du bereits lebst.

Die am weitesten verbreiteten Methoden basieren auf epigenetischen Uhren, die chemische Modifikationen an der DNA, sogenannte Methylierungsmarkierungen, messen. Diese Markierungen sammeln sich in Mustern, die mit dem Altern korrelieren, und sie können aus einer Blutprobe gelesen werden. Forscher, darunter Steve Horvath an der UCLA, entwickelten die erste Generation dieser Uhren in den frühen 2010er Jahren, und die Technologie wurde seitdem erheblich verfeinert. Neuere Versionen, manchmal als "zweite Generation" oder "Alterungsrate"-Uhren bezeichnet, sind besser darin, Krankheitsrisiken und Sterblichkeit vorherzusagen, als einfach nur Jahre zu zählen.

Was diese Unterscheidung bedeutsam macht, ist das, was sie über die Variabilität enthüllt. Zwei Menschen, die beide 60 Jahre alt sind, können biologische Alter haben, die sich um ein Jahrzehnt oder mehr unterscheiden. Die Zellen einer Person können Methylierungsmuster aufweisen, die mit einem 50-Jährigen übereinstimmen; die eines anderen können eher wie die eines 70-Jährigen aussehen. Dies ist nicht zufällig. Das biologische Alter hängt eng mit Lebensstilfaktoren zusammen – Rauchen, Fettleibigkeit, chronischer Stress, körperliche Inaktivität und schlechter Schlaf neigen dazu, es zu beschleunigen. Bewegung, gute Ernährung und Nichtrauchen verlangsamen es tendenziell.

Die Uhren haben den Forschern auch geholfen festzustellen, dass biologisches Altern kein gleichmäßiger, linearer Prozess ist. Eine 2019 in Nature Medicine veröffentlichte Studie, die auf der Analyse von fast 3.000 Proteinen im Blutplasma basiert, ergab, dass das Altern in Wellen zu beschleunigen scheint – mit bemerkenswerten Veränderungen, die um das Alter von 34, 60 und 78 auftreten. Dies deutet darauf hin, dass das Altern eine innere Struktur hat, mit unterschiedlichen Phasen statt eines glatten Rückgangs.

Aus praktischer Sicht wird das Testen des biologischen Alters kommerziell verfügbar, obwohl der klinische Nutzen von Verbrauchertests noch diskutiert wird. Wichtiger für die Forschung ist, dass diese Uhren den Wissenschaftlern eine Möglichkeit gegeben haben zu testen, ob Interventionen – Medikamente, Ernährungsumstellungen, Verhaltensänderungen – den Alterungsprozess auf zellulärer Ebene tatsächlich verlangsamen, statt nur einen einzigen Gesundheitsmarker zu verbessern.

Die größere Implikation ist, dass Altern kein festes Schicksal ist. Für ein gegebenes chronologisches Alter kann das biologische Alter stark variieren, und diese Variation liegt zumindest teilweise in menschlichem Einfluss.

Credit: National Cancer Institute / Unsplash

In einem alternden Körper hören einige Zellen auf, sich zu teilen, sterben aber nicht ab. Sie verweilen im Gewebe, metabolisch aktiv, und sondern einen Cocktail entzündlicher Moleküle ab, die benachbarte Zellen schädigen und zu einer Reihe altersbedingter Krankheiten beitragen. Diese Zellen werden seneszente Zellen genannt, und das Verständnis ihrer Rolle im Alterungsprozess war einer der produktivsten Forschungsschwerpunkte des letzten Jahrzehnts.

Das Phänomen der zellulären Seneszenz wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben, als Leonard Hayflick zeigte, dass menschliche Zellen in Kultur nach einer bestimmten Anzahl von Teilungen aufhören, sich zu teilen. Aber die Bedeutung von seneszenten Zellen in lebenden Organismen – und ihre Rolle bei Krankheiten – wurde erst in jüngerer Zeit vollständig verstanden. Arbeiten von Judith Campisi am Buck Institute for Research on Aging und anderen halfen zu etablieren, dass seneszente Zellen mit dem Alter zunehmen und dass das, was sie absondern, ein Phänomen, das als seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp oder SASP bezeichnet wird, aktiv chronische Entzündungen fördert.

Diese chronische Entzündung, manchmal "Inflammaging" genannt, wird jetzt als Haupttreiber für Erkrankungen wie Herzkrankheiten, Typ-2-Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Osteoarthritis und bestimmte Krebsarten verstanden. Seneszente Zellen sind nicht die einzige Quelle von Inflammaging, aber sie sind eines der am besten zugänglichen Ziele, weil sie prinzipiell entfernbar sind.

Der Machbarkeitsnachweis wurde in einer bahnbrechenden Studie von 2011 veröffentlicht, die in Nature veröffentlicht wurde. Forscher unter der Leitung von Jan van Deursen an der Mayo Clinic zeigten, dass das selektive Entfernen seneszenter Zellen bei Mäusen den Beginn mehrerer altersbedingter Erkrankungen – Katarakte, Muskelschwund, Fettverlust – verzögerte und die gesunde Lebensdauer der Tiere verlängerte. Der Effekt war selbst dann zu beobachten, wenn die Zellen bei mittelalten Mäusen und nicht nur bei jungen Mäusen entfernt wurden.

Dies führte zur Entwicklung einer Klasse von Medikamenten, die als Senolytika bezeichnet werden und die darauf abzielen, seneszente Zellen selektiv abzutöten. Die Kombination aus Dasatinib (einem Krebsmedikament) und Quercetin (einem Pflanzenflavonoid) ist der am meisten untersuchte senolytische Cocktail in frühen Humanstudien. Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien wurden für Erkrankungen wie Lungenfibrose und diabetische Nierenerkrankungen veröffentlicht, mit einigen vielversprechenden Anzeichen einer reduzierten Belastung durch seneszente Zellen und Entzündungen.

Das Feld ist noch in den Anfängen und die Beweise am Menschen sind begrenzt. Aber der konzeptionelle Wandel – dass das Entfernen spezifischer Kategorien dysfunktionaler Zellen das Altern sinnvoll verlangsamen könnte – hat einen wirklich neuen therapeutischen Weg eröffnet.

Credit:  Google DeepMind / Unsplash

Der menschliche Darm enthält Billionen von Mikroorganismen – Bakterien, Pilze, Viren und Archaeen –, die zusammen Funktionen ausführen, die kein einziges Organ alleine bewältigen könnte. Sie helfen, Nahrung zu verdauen, produzieren Vitamine, regulieren das Immunsystem und kommunizieren über den Vagusnerv mit dem Gehirn. In den letzten zehn Jahren hat die Forschung aufgezeigt, wie tiefgreifend sich dieses mikrobielle Ökosystem mit dem Alter verändert und wie wichtig diese Veränderungen für die Gesundheit sind.

Bei jüngeren Erwachsenen neigt das Darmmikrobiom dazu, vielfältig zu sein, mit einer Vielzahl von Arten, die in einem relativ stabilen Ökosystem konkurrieren und kooperieren. Mit zunehmendem Alter nimmt diese Vielfalt tendenziell ab. Nützliche Bakterien – insbesondere Mitglieder der Gattungen Bifidobacterium und Lactobacillus sowie butyratproduzierende Arten wie Faecalibacterium prausnitzii – werden weniger zahlreich. Mit Entzündungen assoziierte Bakterien nehmen tendenziell zu. Die Barrierefunktion der Darmschleimhaut kann mit zunehmendem Alter ebenfalls schwächer werden, ein Phänomen, das manchmal als „leaky gut“ bezeichnet wird und es bakteriellen Fragmenten ermöglicht, in den Blutkreislauf einzutreten und Immunreaktionen auszulösen.

Eine 2021 in Nature Metabolism veröffentlichte Studie analysierte Daten zum Darmmikrobiom von mehr als 9.000 Menschen aus mehreren Alterskohorten und stellte fest, dass der Grad der mikrobiellen Einzigartigkeit – wie unterschiedlich das Mikrobiom einer Person im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt war – positiv mit der Langlebigkeit verbunden war. Menschen, die in ihre 90er Jahre lebten, neigten dazu, ein ausgeprägteres, individualisiertes Mikrobiom zu haben als diejenigen, die jünger starben. Dies stellt keine Kausalität fest, weist aber auf Mikrobiom-Dynamiken als bedeutendes Signal für die allgemeine Gesundheit hin.

Die Verbindung zwischen dem Darmmikrobiom und dem Gehirn – manchmal als Darm-Hirn-Achse bezeichnet – hat ebenfalls erhebliche Forschungsaufmerksamkeit erlangt. Darmbakterien produzieren Neurotransmitter und neuroaktive Verbindungen, einschließlich Serotonin-Vorläufern und Gamma-Aminobuttersäure. Veränderungen im Mikrobiom wurden mit Stimmungserkrankungen, kognitivem Rückgang und sogar neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson in Verbindung gebracht, die zunehmend als mit einem Darmbestandteil verbunden angesehen werden.

Interventionen, die die Vielfalt des Mikrobioms unterstützen – einschließlich Ballaststoffen aus einer Vielzahl von pflanzlichen Quellen, fermentierten Lebensmitteln und reduziertem Antibiotikaeinsatz – haben in mehreren Studien bescheidene, aber konsistente Vorteile gezeigt. Das Mikrobiom ist kein einfacher An-Aus-Schalter für das Altern, aber es wird zunehmend klar, dass es ein aktiver Teilnehmer am Prozess ist.

Credit:  cottonbro studio / Pexels 

Jahrzehntelang waren Körpergewicht und Body-Mass-Index die dominierenden Metriken zur Beurteilung des Gesundheitsrisikos in klinischen Umgebungen. Das letzte Jahrzehnt der Forschung hat dieses Bild erheblich verkompliziert. Was wichtiger zu sein scheint als das Gesamtgewicht – und mehr als der BMI – ist das Verhältnis von Muskel zu Fett, insbesondere der Erhalt der Skelettmuskelmasse im Alter.

Der Zustand des altersbedingten Muskelabbaus wird Sarkopenie genannt, vom Griechischen für „Fleischarmut“. Er beginnt bereits in den späten 30er Jahren, wobei Erwachsene ohne aktive Gegenmaßnahmen nach dem 30. Lebensjahr etwa 3 bis 5 Prozent ihrer Muskelmasse pro Jahrzehnt verlieren. Die Rate beschleunigt sich nach dem 60. Lebensjahr. Wenn eine Person ihre 80er Jahre erreicht, ist Sarkopenie häufig und oft schwerwiegend, was zu Stürzen, Frakturen, Mobilitätsverlust und Abhängigkeit von anderen bei täglichen Aktivitäten beiträgt.

Aber die Bedeutung der Muskelmasse geht über die physische Funktion hinaus. Muskel ist metabolisch aktives Gewebe. Es ist der primäre Ort der Glukosedisposition, was bedeutet, dass es eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Blutzuckerregulation und Insulinsensitivität spielt. Menschen mit mehr Muskelmasse neigen zu besserer metabolischer Gesundheit, niedrigeren Raten von Typ-2-Diabetes und schnellere Erholung von Krankheiten oder Verletzungen. Muskel dient auch als Proteinreserve, auf die der Körper bei akuten Krankheiten zurückgreift – eine Ressource, die im Kontext von größeren Operationen, Infektionen oder Krebsbehandlungen kritisch wichtig wird.

Forschung, veröffentlicht im American Journal of Medicine und anderen Fachzeitschriften, hat ergeben, dass Muskelmasse ein zuverlässigerer Prädiktor für das Sterblichkeitsrisiko bei älteren Erwachsenen ist als der BMI. Unter Personen über 55 hatten diejenigen im niedrigsten Quartil des Muskelindex signifikant höhere Sterblichkeitsraten als diejenigen mit höherer Muskelmasse, unabhängig von ihrem Körperfettanteil.

Die Auswirkungen darauf, wie Menschen Fitness angehen, sind erheblich. Kardiovaskuläre Fitness bleibt wichtig, aber Krafttraining – Gewichte heben, Widerstandsbänder verwenden oder jede Übung, die eine Belastung auf die Muskeln ausübt – wird jetzt als wesentlich für gesundes Altern verstanden, nicht optional. Der Aufbau und Erhalt von Muskeln erfordert konsistenten mechanischen Stress auf das Gewebe in Kombination mit ausreichender Proteinzufuhr, und diese beiden Faktoren zusammen gehören zu den am besten evidenzgestützten Werkzeugen zur Verlängerung der Gesundheitsspanne.

Credit: Canva Images

Schlaf wird seit langem als erholsam verstanden, aber der Mechanismus hinter dieser Erholung war kaum verstanden. In den letzten zehn Jahren wurde eine Entdeckung gemacht, die dies erheblich klärte. Das Gehirn hat sein eigenes Abfallsystem — das glymphatische System genannt — und es arbeitet fast ausschließlich während des Schlafs.

Das glymphatische System wurde in einem Artikel von 2013 von Maiken Nedergaard und Kollegen an der Universität von Rochester beschrieben. Es funktioniert durch Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, die durch Kanäle fließt, die Blutgefäße im Gehirn umgeben. Während des Schlafs, insbesondere im tiefen Non-REM-Schlaf, scheinen sich diese Kanäle zu erweitern, wodurch die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit durch das Gehirngewebe gespült wird und Stoffwechselabfallprodukte entfernt werden. Unter den entfernten Abfallprodukten befindet sich Amyloid-Beta, eines der Proteine, das sich in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit ansammelt.

In Tierversuchen verursachte Schlafentzug eine messbare Anhäufung von Amyloid-Beta und Tau — einem weiteren mit Neurodegeneration in Verbindung stehenden Protein — innerhalb von Stunden. Eine 2017 in JAMA Neurology veröffentlichte Studie fand heraus, dass gesunde Erwachsene mittleren Alters, die von schlechter Schlafqualität berichteten, höhere Amyloid-Beta-Werte in ihren Gehirnen hatten als diejenigen, die gut schliefen. Eine 2021 in Nature Communications veröffentlichte Studie, die sich auf Daten von fast 8.000 Personen stützte, die über 25 Jahre hinweg beobachtet wurden, stellte fest, dass das ständige Schlafen von sechs Stunden oder weniger pro Nacht im Alter von 50 Jahren mit einem um 30 Prozent höheren Risiko verbunden war, später im Leben eine Demenz zu entwickeln.

Die Beziehung zwischen Schlaf und kognitivem Altern ist nicht auf das Demenzrisiko beschränkt. Chronischer Schlafmangel beschleunigt das biologische Altern, gemessen an epigenetischen Uhren, beeinträchtigt die Immunfunktion, erhöht Cortisol und stört die Regulierung der Hungerhormone. Selbst eine einzige Nacht unzureichenden Schlafes führt zu messbaren Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit, der emotionalen Regulierung und der Stoffwechselfunktion.

Was dieser Forschungsbereich festgestellt hat, ist, dass Schlaf kein passiver Zustand ist, in den der Körper verfällt, wenn es nichts anderes zu tun gibt. Es ist ein aktiver, sorgfältig orchestrierter biologischer Prozess, während dessen kritische Wartung stattfindet. Speziell für die Langlebigkeitsforschung hat sich die Schlafqualität — nicht nur die Dauer — als Variable herausgestellt, die eng mit mehreren Altersergebnissen verknüpft ist.

Credit:  Tayfun Dikmen, Unsplash

Entzündung ist der primäre Abwehrmechanismus des Körpers gegen Infektionen und Verletzungen. Akut ist sie essentiell und schützend. Das Problem beim Altern ist, dass die Entzündungsreaktion chronisch auf niedrigem Niveau aktiviert bleibt — selbst in Abwesenheit von Infektionen oder Verletzungen vorhanden ist und nie vollständig abgeschaltet wird. Forscher haben begonnen, diesen Zustand "Inflammaging" zu nennen, und seine Verbindung zu den großen Erkrankungen des Alterns ist mittlerweile gut etabliert.

Die Liste der mit chronischer niedriggradiger Entzündung verbundenen Erkrankungen ist umfangreich. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, bestimmte Krebsarten, Osteoarthritis, chronische Nierenerkrankungen und Depressionen beinhalten alle entzündliche Mechanismen. In vielen Fällen sind erhöhte Werte von Entzündungsmarkern — einschließlich C-reaktives Protein, Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor-alpha — Jahre vor einer Diagnose messbar, was darauf hindeutet, dass Entzündung nicht einfach eine Folge der Krankheit ist, sondern eine beitragende Ursache.

Mehrere Quellen speisen Inflammaging. Seneszente Zellen sind eine, wie an anderer Stelle beschrieben. Das Darmmikrobiom ist eine andere - ein dysbiotisches Mikrobiom kann es bakteriellen Fragmenten ermöglichen, in den Blutkreislauf einzudringen und die Immunaktivität auszulösen. Viszerales Fettgewebe ist selbst ein entzündliches Organ, das Zytokine ausschüttet, die systemische Entzündungen aufrechterhalten. Die abnehmende Fähigkeit alternder Immunzellen, Entzündungen zu lösen - ein Prozess, der spezifische Signalwege erfordert - ist ebenfalls ein Faktor.

Einer der präziseren Beiträge der jüngsten Forschung war die Identifizierung des NLRP3-Inflammasoms, eines molekularen Komplexes in Immunzellen, der als Sensor und Aktivator von Entzündungen fungiert. Das NLRP3-Inflammasom wird mit zunehmendem Alter aktiver und ist an einer Reihe altersbedingter Erkrankungen beteiligt. Medikamente und Verbindungen, die es hemmen, darunter einige, die bereits für andere Anwendungen zugelassen sind, werden auf breitere Anti-Aging-Anwendungen untersucht.

Der praktische Vorteil ist, dass Maßnahmen, die bekanntlich chronische Entzündungen reduzieren - regelmäßige Bewegung, eine Ernährung reich an Gemüse und Ballaststoffen und arm an raffinierten Kohlenhydraten und ultraverarbeiteten Lebensmitteln, ausreichender Schlaf und Nichtrauchen - durch Mechanismen wirken, die jetzt auf molekularer Ebene verstanden werden. Die Lebensstilberatung hat sich nicht dramatisch verändert, aber die Begründung dafür ist wesentlich spezifischer geworden.

Credit:  National Cancer Institute / Unsplash 

Blut ist nicht nur ein Transportmedium für Sauerstoff und Nährstoffe. Es ist eine informationsreiche biologische Flüssigkeit, die Tausende von Proteinen, Metaboliten und anderen Molekülen enthält, die den Zustand fast jedes Organsystems im Körper widerspiegeln. In den letzten zehn Jahren haben Forscher zunehmend leistungsfähigere Werkzeuge entwickelt, um diese Informationen als Maß für das biologische Altern zu lesen.

Eine in Nature Medicine im Jahr 2019 veröffentlichte Studie analysierte die Spiegel von fast 3.000 Proteinen im Blutplasma von mehr als 4.000 Personen im Alter von 18 bis 95 Jahren. Die Forscher identifizierten etwa 1.400 Proteine, die sich mit dem Alter signifikant veränderten, und konnten ein Vorhersagemodell des biologischen Alters auf der Grundlage von nur 373 von ihnen entwickeln. Entscheidend war, dass das proteinbasierte biologische Alter von dem chronologischen Alter in Mustern abwich, die mit gesundheitlichen Ergebnissen korrelierten - Menschen, deren Proteinprofile darauf hindeuteten, dass sie biologisch älter waren als ihre Jahre, neigten dazu, schlechtere Gesundheit zu haben.

Ein separater Forschungszweig hat untersucht, was passiert, wenn altes Blut verdünnt oder durch junges Blut ersetzt wird. In Tierversuchen führte die Transfusion von jungem Blut in alte Mäuse zu Verbesserungen der Muskel- und Gehirnfunktion sowie anderer Altersmarker. Die von Tony Wyss-Coray an der Stanford geführte Forschungsgruppe identifizierte GDF11 und andere Faktoren, die möglicherweise für einige dieser Effekte verantwortlich sind, obwohl spätere Arbeiten das Bild komplizierter machten und einige frühe Ergebnisse nicht vollständig reproduziert wurden. Was die Forschung jedoch bestätigte, ist, dass zirkulierende Faktoren im Blut eine aktive Rolle bei der Regulierung des Alterns im gesamten Körper spielen.

Eine weitere Entwicklung war die Identifizierung von Proteinen im Blut, die das Altern zu beschleunigen scheinen. Forschungen aus dem Conboy-Labor an der UC Berkeley fanden heraus, dass ein Protein namens TGF-beta im alten Blut erhöht ist und zum kognitiven Abbau und zur Muskeldeterioration bei alternden Tieren beiträgt. Wenn seine Signalgebung blockiert wurde, wurden einige altersbedingte Veränderungen umgekehrt.

Insgesamt positioniert diese Sammlung von Arbeiten die Blutzusammensetzung sowohl als Ausdruck des biologischen Alters als auch als potenziellen Hebel zu dessen Modifikation – eine Rahmenbedingung, die vor einem Jahrzehnt weitgehend theoretisch war, jetzt jedoch aktiv in klinischen Studien verfolgt wird.

Credit:  Sami Aksu  / Pexels 

Die Beobachtung, dass die Reduzierung der Kalorienaufnahme die Lebensdauer von Organismen von Hefe bis Mäusen verlängert, wurde seit den 1930er Jahren hundertfach repliziert. Was das letzte Jahrzehnt geklärt hat, ist die molekulare Maschinerie hinter diesem Effekt – und was das für Menschen bedeutet, die wahrscheinlich keine strenge Kalorienrestriktion als Lebensstilpraktik übernehmen werden.

Der wichtigste Weg ist TOR, oder Ziel von Rapamycin. TOR ist eine Proteinkinase, die als Hauptregulator des Zellwachstums und des Stoffwechsels fungiert. Wenn Nährstoffe im Überfluss vorhanden sind, ist TOR aktiv und Zellen priorisieren Wachstum und Proteinsynthese. Wenn Nährstoffe knapp sind, wird TOR unterdrückt, und Zellen wechseln in den Wartungsmodus – reparieren Schäden, räumen Ablagerungen ab und verlangsamen Prozesse, die mit dem Altern verbunden sind. Das Medikament Rapamycin, das TOR hemmt, hat die Lebensdauer in mehreren Tiermodellen, einschließlich Mäusen, verlängert, selbst wenn es spät im Leben verabreicht wurde. Es bleibt eine der am häufigsten replizierten pharmakologischen Langlebigkeitsinterventionen in der Tierforschung.

Intermittierendes Fasten und zeitlich begrenztes Essen haben als praktische Annäherungen an Kalorienrestriktion Aufmerksamkeit erregt. Tierforschung hat Vorteile gefunden, wenn das Füttern auf bestimmte Zeitfenster beschränkt wird, unabhängig von der gesamten Kalorienaufnahme – das Timing selbst scheint wichtig zu sein, da es das Füttern mit zirkadianen Rhythmen ausrichtet und Fastenzeiten schafft, während derer TOR unterdrückt wird und zelluläre Reinigungsprozesse aktiviert werden. Menschliche Studien haben gemischtere Ergebnisse hervorgebracht, wobei einige Studien metabolische Vorteile fanden und andere zeigten, dass der Vorteil weitgehend verschwindet, wenn die Kalorienaufnahme kontrolliert wird.

Autophagie, der Prozess, bei dem Zellen beschädigte Komponenten abbauen und recyceln, ist einer der Schlüsselmechanismen, die während des Fastens und der Kalorienrestriktion aktiviert werden. Benannt in der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Arbeit von Yoshinori Ohsumi, nimmt die Autophagie mit dem Alter ab und trägt zur Ansammlung von zellulären Ablagerungen bei. Fasten aktiviert zuverlässig die Autophagie in Tiermodellen, und es gibt Hinweise auf denselben Effekt beim Menschen, obwohl das Ausmaß und die Dauer, die erforderlich sind, um bedeutende Vorteile zu erzielen, noch nicht feststehen.

Was diese Forschung nahelegt, ist, dass das Timing und das Muster des Essens – nicht nur der Inhalt – Alterungswege auf mechanistisch verstandene Weise beeinflussen, auch wenn das optimale menschliche Protokoll eine offene Frage bleibt.

Credit:  Viktor Mindt / Unsplash

Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid oder NAD+ ist ein Coenzym, das in jeder Zelle des Körpers vorkommt. Es spielt eine grundlegende Rolle im Energiestoffwechsel – der Übertragung von Elektronen während der Zellatmung – und wirkt auch als Signalmolekül, das eine Klasse von Enzymen aktiviert, die als Sirtuine bezeichnet werden und die DNA-Reparatur, Genexpression und Stressantworten regulieren. NAD+-Spiegel sinken mit zunehmendem Alter erheblich, und dieser Rückgang wird nun als ein Beitrag zu mehreren Kennzeichen des Alterungsprozesses verstanden.

Bis eine Person ihre 50er erreicht, sind ihre NAD+-Spiegel etwa halb so hoch wie in ihren 20ern. Das ist wichtig, da die Enzyme, die von NAD+ abhängen – einschließlich der Sirtuine und eines DNA-Reparaturenzyms namens PARP1 – weniger aktiv werden, wenn NAD+ sinkt. Zellen werden weniger effizient bei der Reparatur von DNA-Schäden, der Regulierung von Entzündungen und der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion, was sowohl für das Altern als auch für altersbedingte Krankheiten relevant ist.

Forschung an Tiermodellen hat gezeigt, dass die Wiederherstellung von NAD+-Spiegeln – entweder durch Vorläufersupplementierung oder durch Blockierung der Enzyme, die es verbrauchen – einige Aspekte der zellulären Alterung umkehren kann. Studien unter der Leitung von David Sinclair an der Harvard Medical School zeigten, dass die Supplementierung von Mäusen mit NMN (Nikotinamid-Mononukleotid), einem Vorläufer von NAD+, die Muskelfunktion, den Energiestoffwechsel und einige Marker des Alterns verbesserte. Ähnliche Effekte wurden mit NR (Nikotinamid-Ribosid) beobachtet.

Humanstudien mit NR und NMN haben bestätigt, dass diese Vorläufer die NAD+-Spiegel im Blut und in Geweben erhöhen. Ob dieser Anstieg zu bedeutenden Gesundheits- oder Langlebigkeitsvorteilen beim Menschen führt, wird noch untersucht. Mehrere kleine Studien haben Verbesserungen der Muskelfunktion, des Blutdrucks und der Insulinsensitivität in bestimmten Populationen berichtet, aber große, definitive klinische Studien wurden noch nicht abgeschlossen.

Die durch NAD+ aktivierten Sirtuine sind auch das Ziel von Resveratrol, einem in Rotwein vorkommenden Stoff, der in den 2000er Jahren erhebliche Aufmerksamkeit erregte. Die Beweise für die Auswirkungen von Resveratrol beim Menschen haben sich als schwächer erwiesen als die in Tierstudien suggerierten, aber der Sirtuin-Weg selbst bleibt ein legitimes Forschungsthema, mit besser charakterisierten Verbindungen in der Entwicklung.

Credit:  National Cancer Institute / Unsplash

Mitochondrien – die Organellen, die für die Erzeugung des größten Teils der Energieversorgung der Zelle durch ATP-Produktion verantwortlich sind – stehen im Mittelpunkt des Alterns auf eine Weise, die im letzten Jahrzehnt klarer geworden ist. Die Mitochondrienfunktion nimmt mit dem Alter ab, und dieser Rückgang trägt zu mehreren anderen Kennzeichen des Alterns bei, einschließlich oxidativem Stress, Entzündungen, zellulärer Seneszenz und Verlust der Stammzellaktivität.

Mitochondrien sind unter Organellen ungewöhnlich, da sie ihre eigene DNA tragen, ein Überbleibsel ihrer Herkunft als frei lebende Bakterien, die vor mehr als einer Milliarde Jahren in frühe eukaryotische Zellen eingebaut wurden. Mitochondrien-DNA ist anfälliger für Schäden als nukleäre DNA, da ihr viele der im Nukleus vorhandenen Reparaturmechanismen fehlen und sie sich in unmittelbarer Nähe zu den reaktiven Sauerstoffspezies befindet, die während der Energieproduktion erzeugt werden. Im Laufe der Zeit häuft die mitochondriale DNA Mutationen an, die die Effizienz der Elektronentransportkette, der molekularen Maschinerie, durch die ATP erzeugt wird, beeinträchtigen.

Wenn Mitochondrien beschädigt oder funktionsgestört sind, werden sie normalerweise durch einen Qualitätskontrollprozess namens Mitophagie beseitigt, bei dem die Zelle defekte Mitochondrien abbaut und recycelt. Dieser Prozess ist eng mit der allgemeinen Autophagie verbunden und wird auch in alternden Zellen unterdrückt. Die Ansammlung funktionsgestörter Mitochondrien schafft einen Teufelskreis: Beschädigte Mitochondrien erzeugen mehr reaktive Sauerstoffspezies, die mehr DNA-Schäden verursachen, was die mitochondriale Funktion weiter beeinträchtigt.

Bewegung ist die effektivste bekannte Intervention zur Erhaltung der mitochondrialen Gesundheit. Aerobes Training stimuliert die Produktion neuer Mitochondrien durch einen Prozess namens mitochondriale Biogenese, der teilweise durch ein Molekül namens PGC-1alpha reguliert wird. Hochintensives Intervalltraining hat sich als besonders effektiv bei der Stimulierung der mitochondrialen Biogenese erwiesen, auch bei älteren Erwachsenen. Eine 2017 in Cell Metabolism veröffentlichte Studie fand heraus, dass hochintensives Intervalltraining viele altersbedingte zelluläre Veränderungen im Skelettmuskel bei älteren Erwachsenen umkehrte, wobei einige der auffälligsten Verbesserungen bei der mitochondrialen Funktion und der Proteinsynthese zu beobachten waren.

Credit:  Sangharsh Lohakare / Unsplash

Telomere sind die schützenden Kappen an den Enden der Chromosomen, vergleichbar in ihrer Funktion mit den Plastikspitzen an Schnürsenkeln. Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, verkürzen sich die Telomere leicht. Wenn sie kritisch kurz werden, tritt die Zelle in die Seneszenz ein oder durchläuft den programmierten Zelltod. Aufgrund dessen wurde die Telomerlänge als Proxy für das biologische Alter verwendet, und kürzere Telomere wurden in Studien mit einem höheren Risiko für altersbedingte Krankheiten und einem früheren Tod in Verbindung gebracht.

Die Beziehung zwischen Telomeren und Alterung dominierte die populären Diskussionen über Langlebigkeit während der 2000er und frühen 2010er Jahre. Seitdem hat sich das Bild nuancierter entwickelt. Die Telomerlänge ist tatsächlich mit Gesundheitsergebnissen verbunden, aber die Größe des Effekts beim Menschen ist kleiner als ursprünglich angenommen, und die Telomerlänge erklärt nur einen bescheidenen Teil der Variation im biologischen Altern.

Mehrere Faktoren beeinflussen die Telomerverkürzungsrate. Chronischer psychologischer Stress – insbesondere Widrigkeiten in der frühen Kindheit – beschleunigt die Telomerverkürzung. Die Forschung von Elizabeth Blackburn und Elissa Epel zu Telomeren und Stress, die Blackburn half, 2009 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zu erhalten, stellte fest, dass das Enzym Telomerase, das die Telomerlänge wiederherstellt, unter chronischen Stressbedingungen unterdrückt wird.

Rauchen ist einer der am besten dokumentierten Beschleuniger der Telomerverkürzung, wobei Studien konsistent kürzere Telomere bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern desselben Alters finden. Auch Fettleibigkeit, sitzendes Verhalten und hohe oxidative Stresslevel sind mit einer schnelleren Verkürzung verbunden.

Die Nuance, die die Forschung hinzugefügt hat, ist, dass die Telomerlänge besser als Marker für kumulativen zellulären Verschleiß verstanden wird als als direkte Ursache des Alterns in den meisten Geweben. Einige Gewebe – wie das Darmepithel, das sich schnell erneuert – sind stark auf die Telomerwartung angewiesen, und Mutationen in Telomerase-Genen verursachen schwere vorzeitige Alterungssyndrome. Aber in anderen Geweben und beim gesunden Altern im Allgemeinen sind Telomerdynamiken eher ein Faktor unter vielen als der primäre Treiber. Forscher, die sich darauf konzentrierten, die Telomerlänge als Langlebigkeitsstrategie wiederherzustellen, fanden die Ergebnisse in Tiermodellen komplizierter als die ursprüngliche Theorie vermuten ließ.

Credit:  Yaroslav Shuraev / Pexels 

Eine der eher kontraintuitiven Erkenntnisse, die in der Langlebigkeitsforschung im letzten Jahrzehnt an Bedeutung gewonnen hat, ist, dass die Qualität und Quantität der sozialen Beziehungen einer Person ihre Gesundheit und Lebensdauer ebenso zuverlässig vorhersagt wie viele physische Faktoren. Dies ist keine Volksweisheit, die in Daten gekleidet ist – es ist eine Erkenntnis, die aus großen, prospektiven Studien hervorgegangen ist und die sich auch nach Kontrolle anderer Variablen behauptet.

Die Harvard-Studie zur Erwachsenenentwicklung, die seit 1938 eine Kohorte von Männern verfolgt, hat in den letzten Jahren aktualisierte Ergebnisse veröffentlicht, die zeigen, dass die Beziehungsqualität – nicht Einkommen, nicht Ruhm, nicht Produktivität – der stärkste Prädiktor für Gesundheit und Glück im Alter war. Männer, die in ihren 50ern eine hohe Beziehungzufriedenheit angaben, waren in ihren 80ern am gesündesten. Diejenigen, die Einsamkeit angaben, zeigten einen schnelleren kognitiven Abbau und starben früher.

Isolation und Einsamkeit wirken über mehrere biologische Pfade auf den Körper. Chronische Einsamkeit aktiviert die Bedrohungsreaktionssysteme des Körpers in ähnlicher Weise wie chronischer Stress, erhöht den Cortisolspiegel, unterdrückt die Immunfunktion und erhöht Entzündungsmarker. Julianne Holt-Lunstad von der Brigham Young University führte eine Metaanalyse von 148 Studien durch – mit mehr als 300.000 Personen – und fand heraus, dass soziale Isolation mit einem um 29 Prozent höheren Sterblichkeitsrisiko verbunden war und Einsamkeit mit einem um 26 Prozent höheren Risiko.

Schlaf ist einer der vermittelnden Pfade. Einsame Personen zeigen eine schlechtere Schlafqualität und weniger erholsamen Tiefschlaf, was dann zu den kognitiven und metabolischen Konsequenzen von schlechtem Schlaf beiträgt, die an anderer Stelle in dieser Liste beschrieben sind. Einsamkeit korreliert auch mit höheren Raten ungesunder Verhaltensweisen – schlechtere Ernährung, weniger Bewegung, höherer Alkoholkonsum – obwohl diese Verhaltensfaktoren den biologischen Effekt nicht vollständig erklären.

Die Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit sind seit der COVID-19-Pandemie sichtbarer geworden, die ein natürliches Experiment in Massenisolation geschaffen hat. Die Forschung zu den gesundheitlichen Folgen dieser Zeit dauert an, aber vorläufige Ergebnisse haben die Idee verstärkt, dass soziale Verbindung keine Luxuskomponente eines gesunden Lebens ist, sondern ein grundlegendes biologisches Bedürfnis mit messbaren Konsequenzen, wenn es nicht erfüllt wird.

Credit:  Gustavo Fring  / Pexels 

Jenseits der sozialen Verbindung ist die breitere Kategorie des psychischen Wohlbefindens – einschließlich Sinnhaftigkeit, emotionale Regulation, Optimismus und Lebenszufriedenheit – als signifikanter Prädiktor für Langlebigkeit in Längsschnittstudien aufgetaucht. Die Mechanismen sind nicht vollständig geklärt, aber das epidemiologische Muster ist konsistent genug, um das Denken in der Alternsforschung zu verändern.

Das Konzept des Ikigai – ein japanischer Begriff, der grob mit "Lebenssinn" übersetzt wird – hat teilweise aufgrund von Forschungsaufmerksamkeit gegenüber Okinawa, einer der sogenannten Blauen Zonen der Welt, wo außergewöhnliche Langlebigkeit historisch dokumentiert wurde, Einzug in westliche Gesundheitsdiskussionen gefunden. Ob Ikigai selbst kausal schützend ist oder ob es ein Stellvertreter für andere Faktoren ist, die in Gemeinschaften mit sozialem Zusammenhalt und traditionellen Lebensstilen üblich sind, bleibt eine offene Frage. Aber der Zusammenhang zwischen einem berichteten Lebenssinn und gesundheitlichen Ergebnissen wurde auch in anderen Bevölkerungsgruppen und Umgebungen festgestellt.

Eine in JAMA Psychiatry im Jahr 2019 veröffentlichte Studie verfolgte mehr als 6.000 Erwachsene über vier Jahre und fand heraus, dass diejenigen mit einem stärkeren Lebenssinn niedrigere Raten von Schlafstörungen, ein reduziertes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse und einen langsameren Rückgang der körperlichen Funktionen hatten. Der Zusammenhang hielt stand, nachdem Depressionen, soziale Teilhabe und der Ausgangszustand der Gesundheit kontrolliert wurden. Andere Forschungen haben Zusammenhänge zwischen höheren Lebenssinnwerten und niedrigeren Raten von Alzheimer, niedrigeren Entzündungsmarkern und besserer metabolischer Gesundheit festgestellt.

Optimismus wurde separat untersucht. Eine im PNAS im Jahr 2019 veröffentlichte Forschung, die auf Daten von zwei großen Kohorten einschließlich der Women's Health Initiative basiert, fand heraus, dass Menschen im oberen Viertel des Optimismus im Durchschnitt 11 bis 15 Prozent länger lebten als diejenigen im unteren Viertel und signifikant häufiger das Alter von 85 erreichten. Der Effekt blieb bestehen, nachdem Depressionen, Gesundheitsverhalten und sozioökonomische Faktoren kontrolliert wurden.

Nichts davon impliziert, dass Einstellungen Krankheiten heilen können oder dass positives Denken die Biologie übersteuert. Was es suggeriert, ist, dass psychologische Zustände physiologische Korrelate haben – bei Entzündungen, bei der Regulation von Stresshormonen, bei der Immunfunktion – die sich über Jahrzehnte ansammeln und wesentlich zu gesundheitlichen Ergebnissen beitragen.

Credit:  Anna Shvets / Pexels 

Unter den messbaren Indikatoren für das Langlebigkeitsrisiko hat sich die kardiovaskuläre Fitness – die Fähigkeit von Herz, Lunge und Kreislaufsystem, während langanhaltender Übungen Sauerstoff an die arbeitenden Muskeln zu liefern – in der Forschung als einer der stärksten verfügbaren Prädiktoren erwiesen. Diese Erkenntnis hat sich in mehreren großen Kohortenstudien angesammelt und hat einige Forscher dazu veranlasst, zu argumentieren, dass Fitness als klinisches Vitalzeichen behandelt werden sollte.

Die am häufigsten verwendete Maßnahme der kardiovaskulären Fitness ist die VO2 max, die die maximale Geschwindigkeit quantifiziert, mit der der Körper während intensiver Übungen Sauerstoff verbrauchen kann. Die VO2 max nimmt bei sitzenden Individuen ab dem Alter von 30 Jahren ungefähr um 10 Prozent pro Jahrzehnt ab, und die Rate des Rückgangs ist bei Menschen, die aerobes Training aufrechterhalten, erheblich langsamer. Eine höhere VO2 max ist mit niedrigeren Raten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, metabolischen Erkrankungen und der Gesamtmortalität verbunden.

Eine im JAMA Network Open im Jahr 2018 veröffentlichte Studie, die auf Daten von mehr als 122.000 Patienten basiert, die einem Laufbandtest unterzogen wurden, fand heraus, dass eine niedrige kardiovaskuläre Fitness mit einem höheren Mortalitätsrisiko verbunden war als Rauchen, Bluthochdruck oder Typ-2-Diabetes. Der Zusammenhang zwischen Fitness und Mortalität war kontinuierlich – jede inkrementelle Verbesserung des Fitnessniveaus korrespondierte mit einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos, wobei die größten Gewinne erzielt wurden, indem man aus der niedrigsten Fitnesskategorie herauskam.

Der Sportphysiologe Peter Attia und andere haben argumentiert, dass die maximale aerobe Kapazität eine der wichtigsten Variablen ist, die in der Lebensmitte aufrechterhalten werden sollte, gerade weil sie mit dem Alter abnimmt und weil die Basis, von der aus sie abnimmt, bestimmt, wie viel funktionelle Kapazität eine Person im Alter behält. Ein 50-Jähriger mit einem VO2 max von 50 ml/kg/min wird bei gleichem Rückgang deutlich mehr funktionelle Kapazität mit 80 haben als jemand, der mit 50 sesshaft war.

Die relevante Übung zur Erhaltung des VO2 max umfasst anhaltende aerobe Aktivität bei mittlerer und hoher Intensität – Laufen, Radfahren, Schwimmen, Rudern und ähnliche Aktivitäten. Das Training in Zone 2, das in einem gesprächigen Tempo über längere Zeiträume durchgeführt wird, hat besondere Aufmerksamkeit für seine Rolle in der mitochondrialen Gesundheit und metabolischen Effizienz erhalten und wird zunehmend als grundlegende Komponente eines auf Langlebigkeit ausgerichteten Trainings empfohlen.

Credit:  Daniela Elena Tentis / Pexels 

Nach Jahrzehnten der Forschung, die sich auf spezifische Nährstoffe konzentrierte – Fett, Kohlenhydrate, Cholesterin, Antioxidantien, Omega-3s – hat sich der wissenschaftliche Konsens auf einen Schwerpunkt auf das gesamte Ernährungsmuster anstelle einzelner Komponenten verlagert. Die Beweise zeigen nun konsistent, dass die Qualität und Zusammensetzung der gesamten Ernährung Altersergebnisse besser vorhersagt als jeder einzelne Nährstoff oder jede einzelne Lebensmittelkategorie isoliert.

Die Mittelmeerdiät verfügt über die größte unterstützende Evidenzbasis für Langlebigkeit. Sie zeichnet sich durch einen hohen Verzehr von Gemüse, Hülsenfrüchten, Vollkornprodukten, Fisch, Olivenöl und Nüssen aus, mit mäßigem Weinkonsum und niedrigem Verzehr von rotem Fleisch und ultraverarbeiteten Lebensmitteln. Eine große klinische Studie, die 2013 im New England Journal of Medicine veröffentlicht und später korrigiert und neu veröffentlicht wurde – die PREDIMED-Studie – ergab, dass Teilnehmer, die einer Mittelmeerdiät mit zusätzlichem Olivenöl oder Nüssen zugeteilt wurden, ein signifikant geringeres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse hatten als diejenigen, die einer fettarmen Diät zugeteilt wurden.

Ultraverarbeitete Lebensmittel haben als Kategorie, die mit beschleunigtem Altern und erhöhtem Krankheitsrisiko verbunden ist, zunehmende Forschungsaufmerksamkeit erhalten. Eine Studie, die 2019 im BMJ veröffentlicht wurde und über 100.000 französische Erwachsene verfolgte, stellte fest, dass eine 10-prozentige Erhöhung des Anteils ultraverarbeiteter Lebensmittel in der Ernährung mit einem 14-prozentigen höheren Risiko der Gesamtmortalität verbunden war. Ultraverarbeitete Lebensmittel verdrängen nährstoffreichere Optionen, verändern das Darmmikrobiom und setzen Verbraucher höheren Mengen an Lebensmittelzusatzstoffen aus, deren langfristige Effekte nicht gut charakterisiert sind.

Die Proteinaufnahme bei älteren Erwachsenen wurde in der jüngsten Forschungskonsens erhöht. Ältere Erwachsene benötigen mehr Nahrungsprotein als jüngere Erwachsene, um die gleichen Raten der Muskelproteinsynthese zu erreichen, teilweise aufgrund eines Phänomens, das als "anabole Resistenz" bezeichnet wird – die reduzierte Effizienz des Muskelgewebes bei der Reaktion auf die Proteinaufnahme. Frühere Ernährungsrichtlinien, die 0,8 Gramm Protein pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag empfahlen, werden nun weithin als unzureichend für ältere Erwachsene angesehen, die Muskelmasse erhalten möchten. Viele Forscher, die sich auf gesundes Altern konzentrieren, empfehlen 1,2 bis 1,6 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag für ältere Menschen.

Credit: www.kaboompics.com / Pexels 

Stress wurde schon immer als gesundheitsschädlich erkannt, aber das letzte Jahrzehnt der Forschung hat einen genaueren Rahmen geschaffen, um zu verstehen, wie er sich ansammelt und den Körper im Laufe der Zeit schädigt. Das Konzept der allostatischen Belastung – die kumulativen biologischen Kosten von chronischem Stress und Widrigkeiten – hat sich von einem theoretischen Konzept zu einem messbaren zusammengesetzten Score mit klinischer Relevanz entwickelt.

Die allostatische Belastung wird anhand einer Reihe von Biomarkern berechnet, die den Zustand mehrerer physiologischer Systeme erfassen: Herz-Kreislauf-Funktion, Stoffwechselregulation, Immunaktivität und neuroendokrine Signalgebung. Hohe allostatische Belastungswerte sind mit einer schnelleren biologischen Alterung, höheren Raten an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kognitivem Verfall und erhöhter Sterblichkeit verbunden. Das Konzept ist nützlich, weil es den Verschleiß durch chronischen Stress über die Systeme hinweg erfasst, anstatt sich auf einen einzelnen Marker zu konzentrieren.

Die Forschung hat klargestellt, dass der Zeitpunkt und die Dauer von Stressexpositionen von großer Bedeutung sind. Frühe Widrigkeiten im Leben – Armut in der Kindheit, Vernachlässigung, Missbrauch oder chronische Instabilität – haben Auswirkungen auf die Stressreaktionssysteme, die bis ins Erwachsenenalter und ins mittlere Lebensalter anhalten. Die Studien zu negativen Kindheitserfahrungen (Adverse Childhood Experiences, ACEs), die in den letzten zehn Jahren erheblich repliziert und erweitert wurden, haben gezeigt, dass hohe ACE-Werte höhere Raten fast aller großen altersbedingten Krankheiten im späteren Leben vorhersagen, durch Mechanismen wie epigenetische Veränderungen im Stressreaktionssystem, die Jahrzehnte anhalten können.

Das Glukokortikoidsystem – zentriert auf Cortisol, das primäre Stresshormon des Körpers – ist einer der Hauptwege, durch die chronischer Stress das Altern beschleunigt. Erhöhtes Cortisol im Laufe der Zeit ist mit beschleunigter Telomerverkürzung, beeinträchtigter Immunfunktion, reduziertem Hippocampusvolumen und höherem Blutzucker verbunden. Cortisol unterdrückt die Immunaktivität auf eine Weise, die kurzfristig schützend, aber zerstörerisch wird, wenn sie chronisch aufrechterhalten wird.

Interventionen, die die allostatische Belastung reduzieren – einschließlich Meditation, Sport, Therapie und Verbesserungen der sozialen und wirtschaftlichen Umstände – haben gezeigt, dass sie entzündliche und neuroendokrine Marker im Laufe der Zeit messbar reduzieren. Insbesondere Sport wirkt auf mehrere stressbezogene Wege gleichzeitig ein, was einer der Gründe ist, warum er in der Forschung durchgängig als eines der wirkungsvollsten Langlebigkeitsverhalten erscheint.

Credit: Google DeepMind / Pexels

Eine weit verbreitete Annahme – verstärkt durch den populären Reiz der Genetik – ist, dass die Lebensspanne weitgehend vererbt wird. Die tatsächlichen Beweise, die über Jahrzehnte von Zwillingsstudien und Genom-weiten Assoziationsstudien gesammelt wurden, zeichnen ein anderes Bild. Genetik erklärt etwa 20 bis 30 Prozent der Variation in der menschlichen Lebensdauer. Die verbleibenden 70 bis 80 Prozent spiegeln Umwelt, Verhalten und Zufall wider.

Zwillingsstudien sind der direkteste Weg, um genetische von umweltbedingten Beiträgen zur Langlebigkeit zu trennen. Eine große Studie, die dänische Zwillingsregisterdaten verwendete und in Human Genetics veröffentlicht wurde, stellte fest, dass die Erblichkeit der Lebensdauer ungefähr 26 Prozent für Männer und 23 Prozent für Frauen betrug. Wenn außergewöhnliche Langlebigkeit – definiert als Leben über 90 oder 100 Jahre – speziell untersucht wird, sind die Erblichkeitsschätzungen etwas höher, was darauf hindeutet, dass genetische Faktoren bei extrem hohen Werten eine größere Rolle spielen. Aber selbst für Hundertjährige ist der genetische Beitrag im Vergleich zu dem, was das Konzept der "Langlebigkeitsgene" im populären Diskurs impliziert, bescheiden.

Genomweite Assoziationsstudien haben Varianten identifiziert, die mit Langlebigkeit assoziiert sind, einschließlich Varianten in der Nähe des APOE-Gens (das auch das Alzheimer-Risiko beeinflusst), FOXO3 (assoziiert mit außergewöhnlicher Langlebigkeit in mehreren Populationen) und CETP (beteiligt am Cholesterinmetabolismus). Aber diese Varianten erklären einzeln nur winzige Bruchteile der Lebensspannungsvariation. Es gibt kein einzelnes "Langlebigkeitsgen" — die genetische Architektur des langen Lebens ist hochgradig polygent, das heißt, sie umfasst viele Gene, von denen jedes nur geringe Auswirkungen hat.

Die praktische Implikation ist, dass genetische Veranlagungen in beide Richtungen nicht schicksalhaft sind. Eine Person mit einem genetischen Profil, das mit einem höheren kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, kann dieses Risiko durch Verhalten erheblich modifizieren. Umgekehrt ist ein genetisches Profil, das mit Langlebigkeit assoziiert ist, keine Garantie dafür im Falle von chronischem Rauchen, Fettleibigkeit oder einem sitzenden Lebensstil. Epigenetik — wie die Genexpression durch Umwelt und Verhalten modifiziert wird, ohne dass sich die zugrunde liegende DNA-Sequenz ändert — hat sich als die Schicht herausgestellt, die Gene mit Ergebnissen verbindet, und es ist eine Schicht, die wesentlich in menschlichem Einflussbereich liegt.

Credit: National Cancer Institute / Unsplash

Das Altern des Immunsystems — ein Prozess, der als Immunoseneszenz bezeichnet wird — ist einer der Gründe, warum ältere Erwachsene anfälliger für Infektionskrankheiten sind, schlechter auf Impfstoffe reagieren und höhere Krebsraten haben. Aber es spielt auch in den breiteren Alterungsprozess durch chronische Entzündungen ein, weil ein alterndes Immunsystem einen Teil seiner Fähigkeit verliert, Entzündungen zu lösen, sobald sie begonnen haben.

Mit dem Alter durchläuft das Immunsystem mehrere gut charakterisierte Veränderungen. Der Thymus, eine Drüse hinter dem Brustbein, die T-Zellen produziert — die Zellen, die für gezielte Immunantworten verantwortlich sind — beginnt während der Pubertät zu schrumpfen und wird im mittleren Alter weitgehend durch Fettgewebe ersetzt. Diese Thymusinvolution verringert die Produktion von naiven T-Zellen, was bedeutet, dass das Immunsystem allmählich seine Fähigkeit verliert, auf neue Krankheitserreger zu reagieren. Die Population der Gedächtnis-T-Zellen, die zuvor aufgetretene Krankheitserreger erkennen, nimmt einen größeren Anteil des Immunrepertoires ein, was in gewisser Weise schützend ist, aber die Flexibilität einschränkt.

Natürliche Killerzellen, die schnelle angeborene Immunantworten gegen infizierte und krebskranke Zellen bieten, nehmen sowohl in Anzahl als auch in Funktion mit dem Alter ab. Der Anteil proinflammatorischer Immunzellen neigt dazu, zuzunehmen. Und die Fähigkeit von Immunzellen, Entzündungen zu lösen — um entzündliche Signale abzuschalten, sobald eine Bedrohung beseitigt wurde — nimmt ab.

Greg Fahy und Kollegen veröffentlichten 2019 in Aging Cell eine kleine, aber bemerkenswerte klinische Studie, bekannt als die TRIIM-Studie. Die Studie testete eine Kombination aus menschlichem Wachstumshormon, DHEA und Metformin in einer kleinen Gruppe gesunder älterer Männer und fand Hinweise auf Thymusregeneration und Verjüngung des epigenetischen Alters von Immunzellen. Das epigenetische Altern schien sich während der Studie im Durchschnitt um 2,5 Jahre umzukehren, obwohl die Stichprobengröße klein war und die Ergebnisse repliziert werden müssen.

Bewegung und Lebensstilfaktoren beeinflussen das Altern des Immunsystems erheblich. Regelmäßiges aerobes Training ist mit der Erhaltung der Thymusleistung, besseren Impfstoffreaktionen und niedrigeren Entzündungsmarkern bei älteren Erwachsenen verbunden. Die Mechanismen umfassen verbesserte Durchblutung, reduziertes viszerales Fett und die entzündungshemmenden Effekte regelmäßiger körperlicher Aktivität.

Credit: Canva Images

Das Konzept der "Blauen Zonen" — geografische Regionen, in denen Menschen messbar länger leben als der Durchschnitt — gelangte durch die Arbeit von Dan Buettner und seine Zusammenarbeit mit Demografen und Wissenschaftlern in den 2000er Jahren in die Mainstream-Kultur. Die ursprünglich identifizierten fünf Zonen waren Sardinien, Italien; Okinawa, Japan; Loma Linda, Kalifornien; Nicoya-Halbinsel, Costa Rica; und Ikaria, Griechenland. Im letzten Jahrzehnt hat sich die Forschung zu diesen Orten vertieft und wurde auch genauer unter die Lupe genommen.

Die gemeinsam identifizierten Faktoren in diesen Bevölkerungen wurden häufig zitiert: pflanzenreiche Ernährung, regelmäßige, in den Alltag eingebettete körperliche Aktivität niedriger Intensität (anstatt strukturierter Fitnessstudio-Workouts), starke soziale Kohäsion, Sinnhaftigkeit, moderate Kalorienaufnahme und niedrige Raucherraten. Diese Faktoren stimmen gut mit dem überein, was die Labor- und epidemiologische Forschung unabhängig voneinander über Langlebigkeit festgestellt hat.

Die nachfolgende Analyse hat Komplexität hinzugefügt. Ein Papier von 2023 von Saul Newman in Oxford äußerte methodische Bedenken in Bezug auf einige Langlebigkeitsdaten der Blauen Zonen und wies auf Inkonsistenzen in der Aufzeichnung und Altersverifizierung in Regionen hin, in denen Zivilregistersysteme historisch unzuverlässig waren. Das Papier argumentierte, dass einige der extremen Langlebigkeitszuschreibungen dieser Bevölkerungen teilweise auf schlechte Datenqualität zurückzuführen sein könnten, anstatt auf einen echten biologischen Vorteil. Dies war eine legitime methodische Kritik, obwohl sie die breiteren Muster gesunder Alternsverhaltensweisen in diesen Gemeinschaften nicht negierte.

Die Erfahrung von Okinawa wurde durch den Generationswechsel kompliziert. Die traditionelle Okinawa-Diät — kalorienarm, reich an Süßkartoffeln und Gemüse, mit bescheidenen Mengen an Fisch und Schweinefleisch — wurde weitgehend durch eine moderne Ernährung nach dem Zweiten Weltkrieg ersetzt, und der Langlebigkeitsvorteil Okinawas unter jüngeren Kohorten hat sich erheblich verringert. Dies ist ein natürliches Experiment, wie schnell sich Ernährungs- und Lebensstiländerungen auf die Gesundheitspfade der Bevölkerung auswirken können.

Was die Forschung zu den Blauen Zonen bietet, ist keine Formel zur Nachahmung, sondern ein Satz konsistenter Muster, die mit der mechanistischen Wissenschaft übereinstimmen. Kein einzelner Faktor — weder ein bestimmtes Lebensmittel noch eine bestimmte Praxis — erklärt den Langlebigkeitsvorteil. Die Muster weisen auf eine Ansammlung von Verhaltensweisen und sozialen Bedingungen hin, die ein Leben lang zusammenwirken.

Credit: Canva Images

Unter den in Tiermodellen getesteten pharmakologischen Interventionen sticht Rapamycin durch die Breite und Konsistenz seiner Auswirkungen auf Alterung und Lebensspanne hervor. Es ist derzeit das einzige Medikament, das die Lebensspanne bei Säugetieren verlängert hat, wenn es im späteren Leben verabreicht wird — ein Befund, der von mehreren unabhängigen Laboren repliziert wurde und weiterhin erhebliche Forschungsaktivität generiert.

Rapamycin wurde ursprünglich als immunsuppressives Medikament für Organtransplantationsempfänger entwickelt. Es wirkt, indem es den TOR-Weg hemmt — denselben nährstoffempfindlichen Weg, den auch die Kalorienbeschränkung unterdrückt — und Zellen so vom Wachstumsmodus in den Wartungs- und Reparaturmodus versetzt. Durch die Nachahmung von Aspekten der Kalorienbeschränkung auf molekularer Ebene scheint Rapamycin mehrere Merkmale des Alterns gleichzeitig zu verlangsamen.

In einer bahnbrechenden Studie, die 2009 in Nature veröffentlicht wurde, fütterten drei unabhängige Forschungsgruppen Mäuse ab einem Alter von 600 Tagen — ungefähr 60 Jahre beim Menschen — mit Rapamycin und stellten fest, dass es die mittlere und maximale Lebensdauer verlängerte. Der Effekt wurde sowohl bei männlichen als auch weiblichen Mäusen beobachtet, was bemerkenswert ist, da einige Langlebigkeitsinterventionen bei Tieren geschlechtsspezifische Ergebnisse zeigen. Nachfolgende Studien fanden heraus, dass Rapamycin die Herzfunktion verbesserte, den Krebsbeginn verzögerte, die Immunfunktion bewahrte, die kognitive Funktion verbesserte und altersbedingte Entzündungen bei gealterten Mäusen verringerte.

Keine große randomisierte kontrollierte Studie hat Rapamycin auf Langlebigkeit bei gesunden Menschen getestet. Das Medikament birgt echte Risiken — es ist ein Immunsuppressivum und wird mit erhöhtem Blutzucker, beeinträchtigter Wundheilung und erhöhter Infektionsanfälligkeit bei den in der Transplantationsmedizin verwendeten Dosen in Verbindung gebracht. Forscher, die sein potenzielles Anti-Aging-Anwendungspotenzial untersuchen, haben vorgeschlagen, dass viel niedrigere, intermittierend dosierte Regime die Vorteile bewahren und gleichzeitig die Nebenwirkungen reduzieren könnten. Mehrere klinische Studien mit modifizierten Rapamycin-Analoga oder Niedrigdosisintervall-Protokollen sind im Gange.

Die Bedeutung von Rapamycin in der Langlebigkeitsforschung liegt weniger in seiner aktuellen klinischen Bereitschaft als vielmehr in dem, was es bestätigt: dass die Rate des biologischen Alterns bei Säugetieren nicht festgelegt ist und dass einzelne pharmakologische Interventionen diese auf messbare Weise verändern können. Diese Erkenntnis hat das, was das Feld für möglich hält, neu geformt.